A genetikai vakcinával beoltott személyektől származó vérkészítmények transzfúziójával kapcsolatos aggályok és a különleges intézkedésekre vonatkozó javaslatok
Összefoglaló:
A koronavírus világjárványt az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 2020-ban hirdette ki, és alapvető megoldásként gyorsan végrehajtották a globális genetikai vakcinázási programot. A világ számos országa azonban arról számolt be, hogy az úgynevezett genetikai vakcinák - például a tüskefehérjét kódoló módosított mRNS-t és lipid nanorészecskéket mint gyógyszerhordozó rendszert használó vakcinák
- az oltás utáni trombózishoz és az azt követő szív- és érrendszeri károsodáshoz, valamint az összes szervet és rendszert, beleértve az idegrendszert is érintő betegségek széles skálájához vezettek.
Ebben a cikkben a fenti körülmények és a közelmúltban napvilágot látott bizonyítékok mennyisége alapján felhívjuk az egészségügyi szakemberek figyelmét a hosszú COVID-ben szenvedő személyektől és a genetikai vakcinát kapó személyektől - beleértve az mRNS-vakcinákat is - származó vérkészítményeket felhasználó vérátömlesztésekkel kapcsolatos különböző kockázatokra, és javaslatokat teszünk az e kockázatok kezelésére szolgáló konkrét vizsgálatokra, vizsgálati módszerekre és szabályozásokra vonatkozóan. Arra számítunk, hogy ez a javaslat alapul szolgál majd az arról szóló vitához, hogy miként kezeljük a posztvakcinációs szindrómát és annak következményeit az ilyen genetikai vakcinázási programokat követően.
1. Bevezetés
2020. március 11-én az Egészségügyi Világszervezet (WHO) főigazgatója kihirdette a koronavírus világjárványt [1], és az országok aktívan végrehajtották a klasszikus közegészségügyi intézkedéseket, beleértve a karantént, az izolációt, a fertőtlenítést és a zárlatokat. A vakcinával kapcsolatos remények azonban egyre nőttek, mivel az általános konszenzus szerint a pandémia leküzdésére a gyors állományimmunitás a legjobb megoldás. 2021 óta a SARS-CoV-2 fertőzés elleni küzdelem eszközeként több globális gyógyszeripari vállalat, köztük a Pfizer-BioNTech, a Moderna és az AstraZeneca különböző genetikai vakcinákat fejlesztett ki, amelyek a SARS-CoV-2 Wuhan törzsének tüskefehérjéjét használják antigénként, és a gyors vakcinázást globális szinten népszerűsítették [2,3]. Ebben az időszakban intenzíven folytak a SARS-CoV-2 virológiai vizsgálatai, és részletesen feltárták e vírus patogén mechanizmusát [4,5].
Röviden összefoglalva, a legfontosabb patogén folyamatok közé tartozik a SARS-CoV-2 tüskefehérjének kötődése az érrendszeri endotélsejtek angiotenzin-konvertáló enzim 2 (ACE2) receptorához, ami lehetővé teszi a vírus bejutását és felerősödését [6]; a vörösvértestek és vérlemezkék aggregációjának kiváltása a tüskefehérje által [7-11]; és a mikrothrombusok kialakulása [12,13].
A világ különböző országaiból azonban arról számoltak be, hogy a genetikai vakcinák, például a tüskefehérjéket kódoló mRNS-vakcinák a trombózis és az ebből eredő szív- és érrendszeri rendellenességek mellett a vakcina befogadóinál a legkülönfélébb megbetegedéseket is okozták valamennyi szervben és rendszerben, beleértve az idegrendszert is [14-21]. Ennek oka, hogy amikor az idegen gént génátvitelre alkalmas lipid nanorészecskék (LNP-k) vagy más eszközök segítségével autológ sejtekbe vitték be, a génvakcinával bevitt mRNS-ből vagy DNS-ből előállított tüskefehérjék trombózist idéztek elő a vakcina befogadójában. Bár a konkrét problémákra vonatkozó bizonyítékokat egyenként jelentették, Parry és munkatársai a spikeopathia (spike-betegség) elméletét vetették fel olyan hipotézisként, amely szintetizálja a problémára vonatkozó összes bizonyítékot [22].
Továbbá két általános mechanizmus létezik, amelyek révén a genetikai vakcinációval a szervezetbe bevitt módosított gén és az e gén kifejeződése miatt keletkező antigének egy része az egész szervezetben továbbterjedhet. Először is, az mRNS-t tokozó LNP-k az injekció beadásának helyéről a véráram útján terjedhetnek a szervezetben. Már kimutatták, hogy az LNP-k hajlamosak felhalmozódni bizonyos szervekben, például a májban, a lépben, a petefészkekben, a herékben és a csontvelőben [22,23].
A másik a pszeudouridinált mRNS-molekulák és szintetizált tüskefehérjék felszabadulása extracelluláris vezikulák vagy exoszómák formájában az LNP-ket beépítő sejtekből. Ezek az exoszómák a keringésben az egész szervezetben eljutnak a különböző szervekbe [24-27]. Az pedig már bizonyított, hogy a módosított gént felvett sejtek által termelt tüskefehérjék az egész szervezetben a véráramban terjednek [28,29].
Hangsúlyozni kell tehát, hogy a genetikai vakcina komponenseinek a beadás helyén túl az egész szervezet szerveibe és szöveteibe történő szállítása, eloszlása és kifejeződése a vakcinázást követően magában hordozza a különböző állapotok kiváltásának kockázatát. Bár a WHO főigazgatója 2023. május 5-én a COVID-19 közegészségügyi vészhelyzet végét jelentette be, a világszerte népszerűsített és emberek milliárdjainak beadott genetikai vakcinák által okozott posztvakcinációs szindróma (PVS) jelentős globális problémává vált [19,21,27,30], ami a genetikai vakcinák globális alkalmazásának ésszerű ártalom-haszon értékelését teszi szükségessé [27,31-33].
A koronavírus világjárvány és a genetikai vakcinázás kezdete óta sok vita alakult ki a vérkészítmények biztonságosságáról és transzfúzióban való felhasználásáról [34-39]. Mivel azonban a SARS-CoV-2 patológiája kezdetben nem volt teljesen ismert, nem volt konkrét, adatokon vagy elemzéseken alapuló vita arról, hogy mi jelent problémát, és mi jelenthet kockázatot; csak aggodalmakat fogalmaztak meg, és nem vontak le egyértelmű következtetéseket vagy irányelveket. Jacobs és munkatársai például azzal érveltek, hogy nem volt előírás a véradók genetikai oltási státuszának összegyűjtésére vagy megosztására, és a kórházaknak nem kellett tájékoztatniuk a betegeket a véradók genetikai oltási státuszáról [37], mivel 2021-ben nem érkeztek jelentések a genetikai oltásból eredő egészségügyi problémákról.
Ez az érvelés azonban nem alapult adatokon. A kezdeti várakozásokkal ellentétben kiderült, hogy a genetikai vakcinákból származó gének és fehérjék hosszabb ideig megmaradnak a vakcinát kapók vérében [22,28,40-44], és ma már világszerte számos, a genetikai vakcinákból eredő mellékhatásról számolnak be.
Roubinian és munkatársai arról számoltak be, hogy a COVID-19 vakcinázás előtt és után gyűjtött plazma- és trombocita-vérkomponensek transzfúziója nem járt együtt a COVID-19-et nem kapott transzfúziós recipienseknél megnövekedett káros kimenetellel [39].
Ők azonban csak a plazma- és trombocita-készítményeket értékelték, a vörösvérsejt- vagy teljes vérkészítményeket nem. A hosszú távú hatások továbbra sem tisztázottak, mivel a vizsgálat csak a 30 napos újrafelvételi arányokig követte a transzfúzióban részesülőket. Tekintettel a jelenlegi helyzetre és a közelmúltban napvilágot látott bizonyítékok mennyiségére, e cikk célja, hogy felhívja az érintettek figyelmét, és a jövőbeni irányok felé mutasson, konkrét ajánlásokat fogalmazva meg a genetikai vakcinák recipienseitől származó vérkészítmények felhasználására vonatkozóan, beleértve azokat is, akik mRNS-vakcinát kaptak. Pontosabban, a genetikai vakcinák hatásmechanizmusukat tekintve inkább a biomedicinának (azaz az immunterápiáknak) felelnek meg, mint a hagyományos vakcináknak [45,46].
A ma már vakcinaként kezelt különböző genetikai vakcinákat eredetileg biomedicinaként kellett volna kezelni, de mivel vakcinának minősítették őket, hatalmas tömegeket oltottak be velük [2,3]. Ennek eredményeképpen az orvostudomány kiterjedt területei kezdenek mostanában érintetté válni, mivel számos országban a lakosság nagy részét beoltották [19,21,27,30,47]. Ilyen még soha nem történt a biomedicina történetében, és következésképpen nagy a gyanú, hogy a transzfúzióra szánt vérkészítményeket is érintették ezek az úgynevezett genetikai vakcinák. Ezért készült ez az áttekintés, hogy megvizsgálja a vérátömlesztés kockázatait a jelenlegi szakaszban, amikor a genetikai vakcinákat nagy mennyiségben adják be. Az ebben a javaslatban leírt vakcina befogadók a genetikai vakcinák befogadóira korlátozódnak.
2. A genetikai vakcinázást követő vérrendellenességek eseteinek áttekintése
A vérrel és az erekkel kapcsolatos betegségek széles skálája, például trombózis, alakult ki a genetikai vakcinázást követően, beleértve az mRNS vakcinákat is, és számos súlyos egészségkárosodásról számoltak be.
Például a PubMed keresése olyan betegségekre, mint a trombocitopénia, trombocitopéniával járó trombotikus rendellenességek, mélyvénás trombózis, trombocitopéniás purpura, bőrvaszkulitisz és sinustrombózis, a "COVID-19 vakcina" és a "mellékhatások" alapvető kulcsszavakkal kombinálva több száz cikket eredményezett mindössze körülbelül két év alatt, a genetikai vakcinák bevezetése óta eltelt két év alatt [14,17,20,21,48].
A rendellenes alakú vörösvértestek mellett mikroszkópos megfigyelés során az mRNS-vakcinált egyének vérében lebegő amorf anyagot találtak, amelyből néhány durván kóros leletet mutatott (1. táblázat, 5. pont) [7-10,49]. A legújabb tanulmányok arról is beszámoltak, hogy a tüskefehérje amiloidogén potenciállal rendelkezik [50-54], neurotoxikus [55-57], és képes átjutni a vér-agy gáton [58-60].
Így már nem kétséges, hogy a genetikai vakcinákban antigénként használt tüskefehérje maga is toxikus [22,61,62].
A trombózis mellett a genetikai vakcinából több dózist kapott egyének rövid időn belül többször is kitehetik magukat ugyanannak az antigénnek, és ezáltal az adott antigénre adott preferenciális immunválasz beütése alakulhat ki [63,64].
Ez az eredeti antigénbűnnek vagy immunimprintingnek nevezett jelenség okozta, hogy a COVID-19 vakcinát kapók fogékonyabbá váltak a COVID-19 megbetegedésére [65]. Emellett a fertőzés antitest-függő fokozása is ismert; a vakcináció által termelt antitestek inkább elősegíthetik a vírusfertőzést és a tüneteket [66,67].
Másrészt azt is felvetették, hogy a genetikai vakcinák ismételt beadása immuntoleranciát eredményezhet, mivel az osztályváltás nem gyulladásos G4 immunglobulinra (IgG4) történik [68-71], amelynek következtében a recipiens immunrendszere nem ad túlzott választ, például citokinvihart [27,72], és az IgG4-hez kapcsolódó megbetegedésekről szóló esetjelentések is megjelentek [73-75]. Ez aggodalomra ad okot, hogy az immunpréselés és az immunglobulin-osztály IgG4-re történő váltása miatt az immunrendszer működésében bekövetkező változások genetikai vakcina befogadóiban is előfordulhatnak. Ez növelheti az opportunista fertőzések vagy patogén vírusok okozta súlyos megbetegedések kockázatát, amelyek normális immunrendszer esetén normális esetben nem jelentenének problémát [76-82]. Jelentettek például viremiára gyanús eseteket [82].
Ezért a fertőző betegségek hagyományos megfékezése szempontjából nagyobb körültekintésre van szükség a genetikai vakcinát kapó személyektől történő vérvétel és a vérkészítmények későbbi kezelése során, valamint a szilárd szervátültetés, sőt a sebészeti beavatkozások során is [83-87], hogy elkerülhető legyen a véletlenszerű vér útján terjedő fertőzés kockázata (1. táblázat, 3. pont) [84-87].
Az immunprinting jelensége akkor is előfordulhat, ha a tüskefehérjét nem használják antigénként, vagy ha más antigént használnak (pl. inaktivált influenza vakcina) [88]. A hagyományos inaktivált vakcinákhoz képest azonban a genetikai vakcinák, amelyek antigént termelnek a szervezetben, várhatóan meghosszabbítják az ugyanazon antigénnel való expozíció időtartamát, és ennek következtében az immunimprinting kockázata nagyobb lehet, mint a hagyományos vakcinák esetében.
Valójában nem ismert, hogy a vakcina összetevői mennyi ideig maradnak a szervezetben, miután egy személy genetikai vakcinát kapott [22,40,43], de várhatóan hosszabb ideig maradnak a szervezetben, mint eredetileg gondolták, részben azért, mert a tüskefehérjét több hónappal a vakcinázás után is kimutatták az emberek szervezetében (1. táblázat, 1. pont) [22,28,41,42].
Ezenkívül, mivel a specifikus, azonos antigénnek (ebben az esetben a tüskefehérjének) való hosszú távú kitettség hatására az immunglobulinok IgG4-é alakulnak [68,70], és az ezeket termelő B-sejtek egy része valószínűleg memória-B-sejtekké differenciálódik, amelyek tartósan fennmaradnak a szervezetben [70,89], a genetikai vakcinát kapók immunrendszeri működési zavarai várhatóan elhúzódnak (1. táblázat, 3. és 6. pont). A jövőben várhatóan további részletek derülnek ki ezekről a pontokról. Összefoglalva, tagadhatatlanul fennáll annak a kockázata, hogy a betegek bizonyos problémákat tapasztalhatnak, ha a genetikai vakcinázást követően legalább egy rövid halasztási időszakban levett vérből származó vérkészítményeket kapnak.
Bár jelenleg nem ismert, hogy okoz-e másodlagos károsodást a genetikai vakcinát kapó személyektől származó vérkészítmények transzfúziója, az egészségügyi intézményeknek és a közigazgatási szervezeteknek reagálniuk és együttműködve vizsgálódniuk kell, szem előtt tartva a különböző lehetőségeket, mivel az olyan mechanizmusok, mint magának a tüskefehérjének a toxicitása, valamint az LNP-k és a módosított mRNS-ek immunválaszra gyakorolt hatása még nem teljesen tisztázott, és még tanulmányozás alatt áll.
Hangsúlyozni kell, hogy a COVID-19 PVS jelentős része az mRNS-vakcinát kapókban a toxikus tüskefehérjéknek köszönhető, és különösen aggasztó, hogy e fehérjékben a receptor-kötő doménben olyan struktúrák találhatók, amelyek prionbetegséget indukálhatnak, amint arra Seneff és munkatársai, valamint Perez és munkatársai is figyelmeztettek [50,90-96].
Továbbá kimutatták, hogy a receptor-kötő doménben lévő prionhasonlóság nemcsak a Wuhan törzs tüskefehérjében létezik, amelyet még mindig antigénként használnak a genetikai vakcinákban, hanem a SARS-CoV-2 variánsainak, például a Delta törzsnek a tüskefehérjében is, az Omicron törzs kivételével [93,97]. Az, hogy egységesen a koronavírus tüskefehérjére vagy csak bizonyos változatok, például a Wuhan-törzs tüskefehérjéjére kell-e figyelnünk, további elemzésre vár.
3. Vérmintavételre és a vakcinát kapó személyektől származó vérkészítményekre vonatkozó egyedi javaslatok
Az előző szakaszban számos, a vérrel kapcsolatos rendellenességet tárgyaltunk, amelyek genetikai vakcinázást követően fordultak elő. Ebben a szakaszban konkrét javaslatokat teszünk arra vonatkozóan, hogy hogyan reagáljunk ezekre a körülményekre. Mivel a vérszennyezés az egészségügy oly sok területét érinti, különösen fontos, hogy előre számítsunk a legrosszabbra [95,96,108-110], és kezdettől fogva tervezzünk és cselekedjünk annak érdekében, hogy ne legyenek hiányosságok vagy mulasztások.
3.1. A vérvételre (véradásra) vonatkozó további követelmények
Japánban jelenleg a Japán Vöröskereszt Társaság (https://www.jrc.or.jp/english/) játszik központi szerepet a vérgyűjtési tevékenységekben, és vérkészítményeit vérátömlesztésre és egyéb célokra használják fel. A Japán Vöröskereszt Társaságnak van egy szabálya, amely szerint a genetikai vakcinát kapóktól egy halasztási időszak után (48 óra az mRNS vakcinát kapóktól és 6 hét az AstraZeneca DNS vakcinát kapóktól) lehet vért venni, de a szabály adatait és indoklását nem határozták meg. Az olyan fertőzésekhez hasonlóan, mint a humán immunhiány vírus (HIV) és a prionbetegségek, a genetikai vakcinázás (DNS és/vagy mRNS típus) történetét, beleértve az adagok időzítését és számát, interjú útján kell felvenni, és a vérvételkor a hivatalos nyilvántartásban kell tartani (1. ábra, 2. táblázat). További óvatosságra van szükség, különösen akkor, ha a genetikai vakcina beadása óta nem telt el sok nap, mert az LNP-k [23,101-103] és a tüskefehérje mRNS, amelyek gyulladást indukálhatnak, a vérben maradhatnak (1. táblázat, 4. pont) [22,40,43,44]. Ha bizonyos események, mint például az anafilaxiás sokk közvetlenül a genetikai vakcinázást követően következnek be, az LNP-k hatására is gyanakodni kell [100]. Arról is beszámoltak, hogy a negatív töltésű LNP-k maguk is kölcsönhatásba lépnek a fibrinogénnel, és trombusokat képeznek [99].
Ezért az LNP-k jelenléte önmagában is tényező lehet a transzfúziós termékekkel szembeni óvatosság szükségességében. Másrészt, még ha egy személy nem is kapott genetikai vakcinát, ha hosszú COVID-ben szenvedett, lehetséges, hogy a tüskefehérje a szervezetében marad, és ezért jobb lenne hivatalos nyilvántartást vezetni arról, hogy hosszú COVID-ben szenved-e vagy sem [51,111-113].
Mivel a pszeudouridinált mRNS és a tüskefehérje lebomlási sebessége a szervezetben jelenleg nem ismert, a genetikai vakcinát kapó személyektől származó vérkészítményeket rendkívül óvatosan kell használni, tekintettel a múltban a szennyezett vérkészítmények használata miatt előfordult AIDS, szarvasmarhák szivacsos agyvelőbántalma (BSE) és a Creutzfeldt-Jakob-kór variáns (vCJD) esetekre [110,114-121].
3.2. A meglévő vérkészítmények kezelése
Jelenleg a véradók genetikai oltási státuszát nem erősítik meg, illetve nem ellenőrzik a szervezetek, köztük az egészségügyi intézmények, és az ilyen donoroktól gyűjtött vér transzfúzióra történő felhasználása kockázatot jelenthet a betegekre nézve. Ezért a génvakcina befogadóitól származó vérkészítmények felhasználásakor meg kell erősíteni a tüskefehérje vagy a módosított mRNS jelenlétét vagy hiányát, mint más kórokozókra vonatkozó vizsgálatoknál (1. ábra, 2. táblázat). Ezeket egy immunkémiai enzimhez kötött immunszorbiens teszttel (ELISA), immunfenotipizálással, magának a fehérjének a közvetlen tömegspektrometriájával, a rákszűrésben használt exoszóma-alapú folyékony biopsziával vagy PCR-rel kell számszerűsíteni [28,29,122-128].
A fehérjevizsgálatok esetében, mivel időbe telhet egy jó minőségű tüskefehérje-ellenes antitest vagy egy pozitív kontroll előállítása a rekombináns tüskefehérje számára, amellyel összehasonlítható, valamint ezek laboratóriumonkénti szétválogatása és szétosztása, azt javasoljuk, hogy kezdeti lépésként a tömegspektrometriát használják magának a tüskefehérjének a vérben történő azonosítására és mennyiségi meghatározására [28,125]. Ezzel párhuzamosan szükség lesz a tüskefehérje által kiváltott amiloid anyag összetevőinek elemzésére [51,98]. Amint az amiloidaggregátumok összetevőit azonosítják, a jövőben biomarkerként használhatók. Az exoszóma-analízis szintén hasznos vizsgálat lesz, mivel már kimutatták, hogy a tüskefehérjék és génjeik a keringésben a szervezetben az exoszómák révén szállítják a szervezetben [24-27].
Ha a vérkészítményben tüskefehérjét vagy a genetikai vakcinából származó módosított gént találnak, akkor ezeket feltétlenül el kell távolítani. Erre azonban jelenleg nincs megbízható módszer. Amint fentebb említettük, a tüskefehérje molekulán belüli prionszerű szerkezet [91,95,96] arra utal, hogy ez a molekula egy tartós, kevéssé oldódó, hő- és sugárzásálló fehérje lehet [141,142]. A prionfehérje tiocianáttal, hidroxiddal és hipokloritokkal inaktiválható [143-145], de még nem ismert, hogy ezek alkalmazhatók-e a tüskefehérje és a keletkező amiloid anyagok esetében.
Ezért, mivel nincs mód a patogén fehérje vagy mRNS megbízható eltávolítására, azt javasoljuk, hogy minden ilyen vérkészítményt dobjanak ki, amíg nem találnak végleges megoldást. A sok elkötelezett véradótól gyűjtött vérből készült vérkészítmények kidobása nagyon fájdalmas lehet, de szükséges, mert maga a tüskefehérje bizonyítottan trombózist és hasonló betegségeket idéz elő. Egyes egészségügyi intézményekben azonban nehézségekbe ütközhet a vérkészítmények azonnali ártalmatlanítása, ilyenkor elengedhetetlen, hogy a transzfúziós beleegyező nyilatkozatot kiegészítsék a tüskefehérjével vagy más idegen anyaggal való szennyeződés lehetőségével, és ezt teljes körűen elmagyarázzák a betegnek. Mindenesetre a szennyezett vér okozta orvosi balesetek megelőzése és csökkentése érdekében feltétlenül hangsúlyozni kell a genetikai oltás történetének és gyakoriságának megerősítésének fontosságát a vérvétel időpontjában, és ezt az információt hivatalos nyilvántartásként kell dokumentálni, amelyet mind az orvosi, mind a kormányzati szervezetek kezelnek és tárolnak (lásd 1. ábra, 2. táblázat).
3.3. Rendszeres ellenőrzések és kohorszvizsgálatok szükségessége a vérszennyezettségről alkotott teljes kép elsajátítása érdekében
Mivel a genetikai vakcinákból származó tüskefehérje vagy módosított génfragmentumok maradék állapotát jelenleg nem ismerjük, a jövőben szükség lesz arra, hogy a rutinszerű egészségügyi vizsgálatokba beépítsék e mennyiségek mérését. Szükséges továbbá, hogy a rutin orvosi vizsgálat kérdőívébe beépítsenek egy olyan részt, amely a genetikai vakcinázási státusz és az oltások számának ellenőrzésére szolgál, hogy átfogó képet kapjanak a vérben lévő tüskefehérjék maradványállapotáról. Ennek oka, hogy a genetikai vakcinázást követő különféle állapotok trombózissal és immunológiai állapotokkal járnak [12,14,16,17,21,22,68,70].
Ezért a vérkomponensek ezen eseményekhez kapcsolódó rendellenességeit is elemezni kell.
Másrészt, amikor a vakcinát kapóktól gyűjtött exoszómákat olyan egereknek adták be, amelyeket nem oltottak be a genetikai vakcinával, a tüskefehérje átjutott [25]. Nem tagadható tehát, hogy a tüskefehérje és az általa módosított gének az exoszómákon keresztül továbbadhatók.
Ezért javasoljuk, hogy kezdetben a genetikai vakcinázási státusztól függetlenül végezzünk teljes körű vizsgálatot, és a teljes kép gyors megragadása érdekében végezzünk kohorszvizsgálatot (1. ábra). Ez egy folyamatos, munkaigényes erőfeszítés, amely az összes érintett fél együttműködését igényli, de az ilyen elemzések elvezethetnek a COVID-19 PVS diagnosztikai kritériumainak és tesztelésének kidolgozásához.
Emellett, mint már említettük, nem zárható ki, hogy még azoknál is, akiket nem oltottak be a genetikai vakcinával, de hosszú COVID-en estek át, maradvány tüskefehérjék vagy fibrinből származó mikrothrombusok lehetnek a szervezetükben, ezért célszerű lenne ugyanolyan vizsgálatokat és nyomon követést végezni, mint a genetikai vakcinát kapók esetében [51,52,111-113]. A nukleokapszid-ellenes antitestek jelenléte vagy hiánya és mennyisége, valamint az antitestek izotípusai indikátor(ok) lehetnek annak megkülönböztetésében, hogy a genetikai vakcinázás vagy a hosszú COVID az okozó (2. táblázat, 10. pont) [135-137].
Mindenesetre ezek a kohorszvizsgálatok várhatóan segítenek majd a vérkészítmények biztonságosságának meghatározásához a tüskefehérje és más anyagok vérszintjére vonatkozó határértékek megállapításában. Faksova és munkatársai a multinacionális Global Vaccine Data Network™ (GVDN®) segítségével 99 millió emberen végeztek nagy kohorszvizsgálatot, és a genetikai vakcinát kapóknál a myocarditis, a pericarditis, a Guillain-Barre-szindróma és az agyi vénás sinustrombózis szignifikánsan megnövekedett kockázatát találták [140]. Az ilyen típusú vizsgálatokra a jövőben egyre nagyobb szükség lesz.
3.4. A COVID-19 PVS-re vonatkozó klinikai gyakorlati iránymutatások és diagnosztikai kritériumok korai kidolgozásának szükségessége
Bár a COVID-19 PVS spektruma változatos, a hematológiai és immunrendszerrel kapcsolatos betegségek magas gyakorisága jellemzi [21]. Ezt figyelembe véve, függetlenül az ebben az áttekintésben tárgyalt transzfúziós problémáktól, a COVID-19 PVS diagnózisának első lépése valószínűleg a vérvizsgálat lesz. A COVID-19 vakcina okozta PVS-ben szenvedő betegek kezelésében döntő fontosságú lesz a nagy pontosságú vizsgálati rendszerek, különösen a vérvizsgálatok gyors kifejlesztésének képessége más országokkal együttműködve. A szisztematikus áttekintések és kohorszelemzések adatainak további metaanalízisére lesz szükség a diagnosztikai kritériumok torzításának megelőzése és a megfelelő klinikai gyakorlati iránymutatások kidolgozása érdekében (1. ábra) [146-148].
4. A genetikai vakcinát kapó személyek adományozott véréből készített vérkészítmények felhasználásával végzett vértranszfúziót követő problémák és a transzfúzióra szánt vérkészítmények nyomon követhetőségének szükségessége.
A genetikai vakcinázás megjelenésével jelentős vita alakult ki a vakcina befogadók adományozott véréből készített vérkészítmények biztonságosságáról és vérátömlesztés során történő felhasználásáról [36-39]. Azonban az, hogy mi történik a szervezetben, amikor egy genetikai vakcinát, például egy mRNS-vakcinát adnak be, egyelőre nem jól ismert, és mint fentebb említettük, a vakcina befogadójának vérén végzett vizsgálatok eredményeit ki kell értékelni. Még 2023-ban is jelentettek dengue-vakcinát kapó személyektől származó vér által okozott agyvelőgyulladásos eseteket [149], ami azt jelzi, hogy a vérkészítmények kezelésének és nyomon követésének jelenlegi rendszere nem megfelelő.
Amíg nem készülnek pontos vizsgálatok, addig nem lehet következtetéseket levonni a génvakcinát kapó személyektől származó vérkészítmények felhasználásával végzett vérátömlesztések kockázatáról vagy biztonságosságáról. Ezért alapos és folyamatos vizsgálatra van szükség. Ennek érdekében minden potenciális donort nyilvántartásba kell venni, biztosítani kell a vérkészítmények nyomon követhetőségét, és szigorú recipiens eredményvizsgálatokat és metaanalízist kell folytatni. Továbbá, ahogyan azt már többször kijelentettük, elengedhetetlen, hogy a donoroktól szigorúan kérdezzék meg az oltás és a COVID-19 fertőzés történetét, őrizzék meg a hivatalos nyilvántartásokat, és tárolják a vértermékekből vett mintákat az olyan anyagok későbbi kimutatása és ellenőrzése céljából, mint a tüskefehérjék és az exoszómák (1. ábra). Tekintettel a vizsgálatok és nyilvántartások sokféleségére, az emberek világméretű mozgására és a vérkészítmények importjára/exportjára, a jövőben szükségessé válhat a nyomon követhetőség megteremtése a blokklánc technológia bevezetésével a vérkészítmények kezelésében, az anonimitás megőrzése mellett [150,151].
5. A vonatkozó jogszabályok kidolgozásának szükségessége
Az ebben az áttekintésben ismertetett, a genetikai vakcinák befogadóitól származó vérkészítményekkel kapcsolatos kérdés várhatóan nagyon sok területet érint a világ országaiban. Japánban a "Fertőző betegségek megelőzéséről és a fertőző betegségben szenvedő betegek orvosi ellátásáról szóló törvény" (https://www.japaneselawtranslation.go.jp/en/laws/view/2830/en) a fertőző betegségek vérkészítményeken keresztül történő terjedésének megakadályozására, a "Szervátültetésről szóló törvény" pedig a szervátültetések kezelésére született. Az Egészségügyi, Munkaügyi és Jóléti Minisztérium (MHLW) kiadta a "Vértranszfúziós terápiára vonatkozó iránymutatásokat" a vérátömlesztéssel kapcsolatban. Ezek a törvények és iránymutatások meghatározzák a lakosság, az orvosok, valamint a nemzeti és helyi önkormányzatok felelősségét, és védik jogaikat.
Mivel azonban az antigénként használt tüskefehérje vagy annak génje nem egy organizmus, valószínűleg számos nehéz kérdés merül fel, például az, hogy hogyan lehet jogilag meghatározni a patogenitását. Ebből a szempontból, amikor a genetikai oltásban részesülő személyektől származó vérkészítmények által okozott kockázatok és egészségkárosodások nagyjából tisztázódnak (2. táblázat), alapvető fontosságú lesz a kockázatok és a szennyeződések csökkentése és megelőzése érdekében szabályozást kidolgozni, a kapcsolódó jogszabályok kidolgozásával a jogalkotó hatalom, jogi szakértők, egészségügyi igazgatási személyzet, egészségügyi szolgáltatók és orvosi kutatók részvételével, valamint olyan intézkedésekkel, mint az oltási státusz és időpontok ellenőrzése, és a vérkészítmények importjának/exportjának jogi szabályozása (1. ábra). A kérdések széles skálája miatt az ügynökségek és az egészségügyi szakemberek közötti koordináció már a kezdetektől fogva alapvető fontosságú.
Másodszor, a helyzet várhatóan eleve bonyolult lesz, mivel a korábbi gyógyszerkatasztrófákkal ellentétben a genetikai vakcinázást globális szinten és egyidejűleg hajtották végre jelentős számú emberre vonatkozóan [2,3]. Ez azt jelenti, mint a koronavírus világjárvány kapcsán, vagy még kritikusabban, hogy sürgősen szükség van jogszabályokra és nemzetközi szerződésekre, amelyek kifejezetten tisztázzák a vérkészítmények kezelésével kapcsolatos két- és többoldalú megállapodásokat. Ezeknek a jogi kereteknek meg kell határozniuk a vérkészítmények kezelésére vonatkozó szabályokat, és protokollokat kell létrehozniuk az e termékekkel kapcsolatos problémák és veszélyek kormányzati kompenzálására és az azokra való reagálásra, beleértve a büntetéseket és a tilalmakat is.
Például a 2005-ös Nemzetközi Egészségügyi Szabályzat (IHR) hasznos lehet [152,153], de mivel a WHO erőteljesen szorgalmazza a genetikai vakcinázást [154], más keretre lehet szükség. A cikk 3.3. szakaszában ismertetett kohorszvizsgálatokkal kapcsolatban az is szükséges, hogy az országok aktív járványügyi felméréseket végezzenek [155], ahogyan a COVID-19 esetében is történt, hogy e felmérések eredményeit összeállítsák, és hogy létrehozzanak egy nemzetközi szervezetet, amelynek feladata az egyes országokon belüli válaszlépések nyomon követése és a károk felmérése (2. ábra). Várhatóan fontos lesz, hogy ne csak a fertőző betegségek, hanem a biológiai biztonság és a biológiai védelem szempontjait is beépítsék [153,156].
Ami Japánt illeti, a fertőző betegségekről szóló törvény (https://www.japaneselawtranslation.go.jp/ja/laws/view/2830/en#je_ch3at5) 15. cikkének (2) bekezdése előírja, hogy a japán kormány felelős a járványügyi vizsgálatok elvégzéséért. Tekintettel a COVID-19 PVS-hez kapcsolódó jelentős egészségügyi kockázatokra, arra kérjük a japán kormányt, hogy helyezze előtérbe a génvakcina befogadóitól származó vérkészítmények elemzését és biztonsági ellenőrzését. Ez a helyzet sürgősségére való tekintettel elengedhetetlen.
2. ábra. Egy példa a génvakcinát kapók egészségkárosodásának kezelésére szolgáló rendszerre. Tekintettel a genetikai vakcinázás globális jellegére, valamint a vakcina recipiensek és vérkészítmények országok közötti mozgására, szükség lesz egy nemzetközi felügyeleti hálózatra, amely koordinálja az országokat.
6. Egyéb fontos megfontolások
Sürgősen ki kell dolgozni módszereket a vérkészítményekben lévő tüskefehérjék és génvakcinákból származó módosított gének azonosítására, valamint eltávolítására. Az egységes vizsgálati szabvány kidolgozása érdekében Japánban sürgősen szükség van arra, hogy a Japán Hematológiai Társaság (http://www.jshem.or.jp/modules/en/index.php?content_id=1), a Japán Transzfúziós és Sejtterápiás Társaság (http://yuketsu.jstmct.or.jp/en/) és a hozzájuk kapcsolódó szervezetek iránymutatásokat dolgozzanak ki a maradék tüskefehérjéket vagy azok módosított génjeit tartalmazó vérkészítmények kezelésére vonatkozóan. Továbbá, amint azt korábban említettük, a génvakcinációt globális szinten is támogatják [2,3], ami koordinációt és információcserét tesz szükségessé a nemzeti hatóságokkal és az érintett nemzetközi orvosi társaságokkal (1. ábra). Szükség lesz a vérkészítmények kezelésére vonatkozó nemzetközi iránymutatásokra és egy nemzetközi vizsgálati szervezet létrehozására (2. ábra).
Ugyanakkor sürgősen meg kell osztani a genetikai vakcina befogadóitól származó vérkészítmények transzfúziójának kockázatait az érintett felek között, és elengedhetetlen az összes érintett fél gyors vizsgálata és reagálása. A legfontosabb kezdeti intézkedés az érintett egészségügyi személyzet figyelmének felhívása erre a helyzetre.
A különböző iránymutatások kidolgozása során hasznos lesz hivatkozni az egyes országok válaszlépéseire, amikor a BSE és a vCJD vérátömlesztés útján történő terjedése problémává vált (pl. a Creutzfeldt-Jakob-betegség nemzetközi megfigyelőhálózata: https://www.eurocjd.ed.ac.uk/). [110,114,115,121,157]. Például az Egyesült Királyságban, amikor a BSE társadalmi problémává vált, és a prionfehérje átvitelének módja ismeretlen volt, a vérkészítmények leukodepletioját általánosan elvégezték. Az, hogy ez hatékony volt-e a BSE és a vCJD vérkészítményeken keresztül történő átvitelének megelőzésében, vitatott [110,120,121,158], de akkoriban nem volt általános, hogy minden vérkészítményből eltávolították a fehérvérsejteket, ahogyan azt ma rutinszerűen teszik a levett vérrel.
A fehérvérsejtek eltávolítása miatt azonban nőtt a vérkészítmények biztonsága [159]. A tüskefehérje esetében, amely olyan rendellenességeket okoz, mint a vörösvértestek és a vérlemezkék összetapadása [8-11,49], nem várjuk, hogy a probléma önmagában a leukodepletiótól megszűnjön. Érdemes azonban megerősíteni, hogy a vörösvértestek mosása hatékony lehet-e [160,161]. Sürgős esetekben az autotranszfúzió is szóba jöhet [162].
Újabb vizsgálatok kimutatták, hogy az RNS pszeudouridilációja frameshiftinget eredményezhet [133].
Egyelőre nem világos, hogy a tüskefehérje pszeudouridinált mRNS-ének egy része a vakcina befogadóiban egy másik, ismeretlen funkciójú fehérjévé transzlálódik-e. Ha ezek a fehérjék is patogén hatásúak, akkor a jövőben további vizsgálatokra lehet szükség az ilyen frameshift fehérjékre vonatkozóan.
Még ha egy frameshift fehérje nem is toxikus, a szervezet számára idegennek kell lennie, és autoimmun betegséget okozhat.
Emellett az LNP-k maguk is erősen gyulladáskeltő anyagok [23,100-102], ahogyan azt a 3.1. szakaszban leírtuk, de az LNP-kről megállapították, hogy erősebb adjuváns-aktivitással rendelkeznek, mint a hagyományos vakcinákban használt adjuvánsok [104], és az ebből a szempontból eredő autoimmun betegségekkel kapcsolatban is vannak aggályok (1. táblázat, 4. pont) [105,163].
Így, bár nem egyértelmű, hogy mi az autoimmun betegség kiváltó oka, a genetikai vakcinázást követően jelentett autoimmun betegségek nagy száma rendkívül aggasztó [15,21,27,30,105,164]. Maga a génvakcinák mechanizmusa, amely a saját sejteket a kórokozók antigénjeinek termelésére készteti, magában hordozza az autoimmun betegségek kiváltásának kockázatát, ami még az mRNS pszeudouridilációs technológia alkalmazása esetén sem kerülhető el teljesen. Ebben az összefüggésben a tüskefehérje pozitív vérvizsgálatát mutató egyéneknek szükségük lehet interjúkra és további vizsgálatokra az autoimmun betegségek indikátorai, például az antinukleáris antitestek tekintetében (2. táblázat, 4. pont) [27,105,129,130].
Alternatív megoldásként, ha a frameshiftből származó fehérje aminosavszekvenciája előre megjósolható, ezeket a jelölt fehérjéket be lehet vonni a kezdeti tömegspektrometriás vizsgálatba (2. táblázat, 6. pont). Mindenesetre különösen fontos, hogy az ilyen helyzetekre előre felkészülve teszteket dolgozzunk ki és orvosi ellátási beállításokat alakítsunk ki.
7. Következtetés
Végezetül szeretnénk leszögezni, hogy ha továbbra is olyan genetikai vakcinákat használunk, mint a pszeudouridinált mRNS-ek és az mRNS-LNP platformok [46,103], akkor további, az ebben az áttekintésben leírtakhoz hasonló kockázatokkal kell számolnunk.
Azt is hangsúlyozni kell, hogy az itt tárgyalt kérdések minden szervátültetésre, így a csontvelőátültetésre is vonatkoznak, és nem csak a vérkészítményekre. Ezeknek a genetikai vakcináknak a vérkészítményekre gyakorolt hatása és az általuk okozott tényleges károk jelenleg nem ismertek.
Ezért e kockázatok elkerülése, valamint a vérszennyezés további terjedésének és a helyzet bonyolításának megakadályozása érdekében nyomatékosan kérjük, hogy a genetikai vakcinákat alkalmazó oltási kampányt függesszék fel, és a lehető leghamarabb végezzenek kár-haszon értékelést, ahogyan azt Fraiman és munkatársai, valamint Polykretis és munkatársai [27,31-33] is szorgalmazzák.
Amint azt már többször megállapítottuk, a genetikai vakcinázás által okozott egészségkárosodások már most is rendkívül súlyosak, és itt az ideje, hogy az országok és az érintett szervezetek közösen tegyenek konkrét lépéseket a kockázatok azonosítására, ellenőrzésére és megoldására.
Finanszírozás: F.F.F: A vizsgálatot a Japán Vakcinával kapcsolatos Komplikációk Társasága és az Önkéntes Orvosi Egyesület tagjainak adományaiból támogatták.
Köszönetnyilvánítás: Szeretnénk mély elismerésünket kifejezni az Önkéntes Orvosi Egyesület tagjainak a jelen áttekintés elkészítéséhez vezető megbeszélésekben nyújtott segítségükért.
Összeférhetetlenségek: A szerzők nem nyilatkoznak összeférhetetlenségről a kutatással kapcsolatban.
Hivatkozások
1. Sohrabi, C.; Alsafi, Z.; O’Neill, N.; Khan, M.; Kerwan, A.; Al-Jabir, A.; Iosifidis, C.; Agha, R. World Health Organization declares global emergency: A review of the 2019 novel coronavirus (COVID-19). International Journal of Surgery 2020, 76, 71–76.
2. Francis, A.I.; Ghany, S.; Gilkes, T.; Umakanthan, S. Review of COVID-19 vaccine subtypes, efficacy and geographical distributions. Postgraduate Medical Journal 2022, 98, 389–394.
3. Patel, R.; Kaki, M.; Potluri, V.S.; Kahar, P.; Khanna, D. A comprehensive review of SARS-CoV-2 vaccines: Pfizer, Moderna & Johnson & Johnson. Human Vaccines & Immunotherapeutics 2022, 18.
4. Harrison, A.G.; Lin, T.; Wang, P. Mechanisms of SARS-CoV-2 Transmission and Pathogenesis. Trends in Immunology 2020, 41, 1100–1115.
5. Lamers, M.M.; Haagmans, B.L. SARS-CoV-2 pathogenesis. Nature Reviews Microbiology 2022, 20, 270–284.
6. Lan, J.; Ge, J.; Yu, J.; Shan, S.; Zhou, H.; Fan, S.; Zhang, Q.; Shi, X.; Wang, Q.; Zhang, L.; Wang, X. Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor. Nature 2020, 581, 215–220.
7. Zhang, S.; Liu, Y.; Wang, X.; Yang, L.; Li, H.; Wang, Y.; Liu, M.; Zhao, X.; Xie, Y.; Yang, Y.; Zhang, S.; Fan, Z.; Dong, J.; Yuan, Z.; Ding, Z.; Zhang, Y.; Hu, L. SARS-CoV-2 binds platelet ACE2 to enhance thrombosis in COVID-19. Journal of Hematology & Oncology 2020, 13.
8. Berzuini, A.; Bianco, C.; Migliorini, A.C.; Maggioni, M.; Valenti, L.; Prati, D. Red blood cell morphology in patients with COVID-19-related anaemia. Blood Transfus 2021, 19, 34–36.
9. Melkumyants, A.; Buryachkovskaya, L.; Lomakin, N.; Antonova, O.; Serebruany, V. Mild COVID-19 and Impaired Blood Cell–Endothelial Crosstalk: Considering Long-Term Use of Antithrombotics? Thrombosis and Haemostasis 2021, 122, 123–130.
10. Boschi, C.; Scheim, D.E.; Bancod, A.; Militello, M.; Bideau, M.L.; Colson, P.; Fantini, J.; Scola, B.L. SARSCoV-2 Spike Protein Induces Hemagglutination: Implications for COVID-19 Morbidities and Therapeutics and for Vaccine Adverse Effects. International Journal of Molecular Sciences 2022, 23.
11. Scheim, D.E. A Deadly Embrace: Hemagglutination Mediated by SARS-CoV-2 Spike Protein at Its 22 NGlycosylation Sites, Red Blood Cell Surface Sialoglycoproteins, and Antibody. International Journal of Molecular Sciences 2022, 23.
12. McFadyen, J.D.; Stevens, H.; Peter, K. The Emerging Threat of (Micro)Thrombosis in COVID-19 and Its Therapeutic Implications. Circulation Research 2020, 127, 571–587.
13. Grobbelaar, Lize M.; Venter, C.; Vlok, M.; Ngoepe, M.; Laubscher, Gert J.; Lourens, Petrus J.; Steenkamp, J.; Kell, Douglas B.; Pretorius, E. SARS-CoV-2 spike protein S1 induces fibrin(ogen) resistant to fibrinolysis: implications for microclot formation in COVID-19. Bioscience Reports 2021, 41.
14. Bilotta, C.; Perrone, G.; Adelfio, V.; Spatola, G.F.; Uzzo, M.L.; Argo, A.; Zerbo, S. COVID-19 Vaccine-Related Thrombosis: A Systematic Review and Exploratory Analysis. Front Immunol 2021, 12, 729251.
15. Garg, R.K.; Paliwal, V.K. Spectrum of neurological complications following COVID-19 vaccination. Neurological Sciences 2021, 43, 3–40.
16. Oldenburg, J.; Klamroth, R.; Langer, F.; Albisetti, M.; von Auer, C.; Ay, C.; Korte, W.; Scharf, R.E.; Pötzsch, B.; Greinacher, A. Diagnosis and Management of Vaccine-Related Thrombosis following AstraZenecaCOVID-19 Vaccination: Guidance Statement from the GTH. Hämostaseologie 2021, 41, 184–189.
17. Sharifian-Dorche, M.; Bahmanyar, M.; Sharifian-Dorche, A.; Mohammadi, P.; Nomovi, M.; Mowla, A. Vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia and cerebral venous sinus thrombosis post COVID-19 vaccination; a systematic review. J Neurol Sci 2021, 428, 117607.
18. Lane, S.; Yeomans, A.; Shakir, S. Reports of myocarditis and pericarditis following mRNA COVID-19 vaccination: a systematic review of spontaneously reported data from the UK, Europe and the USA and of the scientific literature. BMJ Open 2022, 12.
19. Oster, M.E.; Shay, D.K.; Su, J.R.; Gee, J.; Creech, C.B.; Broder, K.R.; Edwards, K.; Soslow, J.H.; Dendy, J.M.; Schlaudecker, E.; Lang, S.M.; Barnett, E.D.; Ruberg, F.L.; Smith, M.J.; Campbell, M.J.; Lopes, R.D.; Sperling, L.S.; Baumblatt, J.A.; Thompson, D.L.; Marquez, P.L.; Strid, P.; Woo, J.; Pugsley, R.; Reagan-Steiner, S.; DeStefano, F.; Shimabukuro, T.T. Myocarditis Cases Reported After mRNA-Based COVID-19 Vaccination in the US From December 2020 to August 2021. Jama 2022, 327.
20. Yasmin, F.; Najeeb, H.; Naeem, U.; Moeed, A.; Atif, A.R.; Asghar, M.S.; Nimri, N.; Saleem, M.; Bandyopadhyay, D.; Krittanawong, C.; Fadelallah Eljack, M.M.; Tahir, M.J.; Waqar, F. Adverse events following COVID-19 mRNA vaccines: A systematic review of cardiovascular complication, thrombosis, and thrombocytopenia. Immun Inflamm Dis 2023, 11, e807.
21. Konishi, N.; Hirai, Y.; Hikota, H.; Miyahara, S.; Fujisawa, A.; Motohashi, H.; Ueda, J.; Inoue, M.; Fukushima, M. Quantifying side effects of COVID-19 vaccines: A PubMed survey of papers on diseases as side effects presented at academic conferences in Japan. Rinsho Hyoka (Clinical Evaluation) 2024, 51.
22. Parry, P.I.; Lefringhausen, A.; Turni, C.; Neil, C.J.; Cosford, R.; Hudson, N.J.; Gillespie, J. ‘Spikeopathy’: COVID-19 Spike Protein Is Pathogenic, from Both Virus and Vaccine mRNA. Biomedicines 2023, 11.
23. Ndeupen, S.; Qin, Z.; Jacobsen, S.; Bouteau, A.; Estanbouli, H.; Igyártó, B.Z. The mRNA-LNP platform’s lipid nanoparticle component used in preclinical vaccine studies is highly inflammatory. iScience 2021, 24.
24. Maugeri, M.; Nawaz, M.; Papadimitriou, A.; Angerfors, A.; Camponeschi, A.; Na, M.; Hölttä, M.; Skantze, P.; Johansson, S.; Sundqvist, M.; Lindquist, J.; Kjellman, T.; Mårtensson, I.-L.; Jin, T.; Sunnerhagen, P.; Östman, S.; Lindfors, L.; Valadi, H. Linkage between endosomal escape of LNP-mRNA and loading into EVs for transport to other cells. Nature Communications 2019, 10.
25. Bansal, S.; Perincheri, S.; Fleming, T.; Poulson, C.; Tiffany, B.; Bremner, R.M.; Mohanakumar, T. Cutting Edge: Circulating Exosomes with COVID Spike Protein Are Induced by BNT162b2 (Pfizer–BioNTech) Vaccination prior to Development of Antibodies: A Novel Mechanism for Immune Activation by mRNA Vaccines. The Journal of Immunology 2021, 207, 2405–2410.
26. Seneff, S.; Nigh, G.; Kyriakopoulos, A.M.; McCullough, P.A. Innate immune suppression by SARS-CoV-2 mRNA vaccinations: The role of G-quadruplexes, exosomes, and MicroRNAs. Food Chem Toxicol 2022, 164, 113008.
27. Polykretis, P.; Donzelli, A.; Lindsay, J.C.; Wiseman, D.; Kyriakopoulos, A.M.; Mörz, M.; Bellavite, P.; Fukushima, M.; Seneff, S.; McCullough, P.A. Autoimmune inflammatory reactions triggered by the COVID-19 genetic vaccines in terminally differentiated tissues. Autoimmunity 2023, 56.
28. Brogna, C.; Cristoni, S.; Marino, G.; Montano, L.; Viduto, V.; Fabrowski, M.; Lettieri, G.; Piscopo, M. Detection of recombinant Spike protein in the blood of individuals vaccinated against SARS-CoV-2: Possible molecular mechanisms. Proteomics Clin Appl 2023, 17, e2300048.
29. Yonker, L.M.; Swank, Z.; Bartsch, Y.C.; Burns, M.D.; Kane, A.; Boribong, B.P.; Davis, J.P.; Loiselle, M.; Novak, T.; Senussi, Y.; Cheng, C.A.; Burgess, E.; Edlow, A.G.; Chou, J.; Dionne, A.; Balaguru, D.; Lahoud-Rahme, M.; Arditi, M.; Julg, B.; Randolph, A.G.; Alter, G.; Fasano, A.; Walt, D.R. Circulating Spike Protein Detected in Post-COVID-19 mRNA Vaccine Myocarditis. Circulation 2023, 147, 867–876.
30. Chen, Y.; Xu, Z.; Wang, P.; Li, X.M.; Shuai, Z.W.; Ye, D.Q.; Pan, H.F. New-onset autoimmune phenomena post-COVID-19 vaccination. Immunology 2022, 165, 386–401.
31. Polykretis, P.; McCullough, P.A. Rational harm-benefit assessments by age group are required for continued COVID-19 vaccination. Scandinavian Journal of Immunology 2022, 98.
32. Fraiman, J.; Erviti, J.; Jones, M.; Greenland, S.; Whelan, P.; Kaplan, R.M.; Doshi, P. Serious adverse events of special interest following mRNA COVID-19 vaccination in randomized trials in adults. Vaccine 2022, 40, 5798–5805.
33. Bardosh, K.; Krug, A.; Jamrozik, E.; Lemmens, T.; Keshavjee, S.; Prasad, V.; Makary, M.A.; Baral, S.; Høeg, T.B. COVID-19 vaccine boosters for young adults: a risk benefit assessment and ethical analysis of mandate policies at universities. Journal of Medical Ethics 2024, 50, 126–138.
34. Stanworth, S.J.; New, H.V.; Apelseth, T.O.; Brunskill, S.; Cardigan, R.; Doree, C.; Germain, M.; Goldman, M.; Massey, E.; Prati, D.; Shehata, N.; So-Osman, C.; Thachil, J. Effects of the COVID-19 pandemic on supply and use of blood for transfusion. The Lancet Haematology 2020, 7, e756–e64.
35. Chang, L.; Yan, Y.; Wang, L. Coronavirus Disease 2019: Coronaviruses and Blood Safety. Transfusion Medicine Reviews 2020, 34, 75–80.
36. Bouhou, S.; Lahjouji, K.; Masrar, A. Blood donor eligibility after COVID-19 vaccination: the current state of recommendations. Pan Afr Med J 2021, 40, 207.
37. Jacobs, J.W.; Bibb, L.A.; Savani, B.N.; Booth, G.S. Refusing blood transfusions from COVID-19-vaccinated donors: are we repeating history? British Journal of Haematology 2021, 196, 585–588.
38. Hunain, R.; Uday, U.; Rackimuthu, S.; Nawaz, F.A.; Narain, K.; Essar, M.Y.; Rehman, M.U.; Ahmad, S.; Butt, A. Effects of SARS-CoV-2 vaccination on blood donation and blood banks in India. Ann Med Surg (Lond) 2022, 78, 103772.
39. Roubinian, N.H.; Greene, J.; Liu, V.X.; Lee, C.; Mark, D.G.; Vinson, D.R.; Spencer, B.R.; Bruhn, R.; Bravo, M.; Stone, M.; Custer, B.; Kleinman, S.; Busch, M.P.; Norris, P.J. Clinical outcomes in hospitalized plasma and platelet transfusion recipients prior to and following widespread blood donor SARS-CoV-2 infection and vaccination. Transfusion 2023, 64, 53–67.
40. Fertig, T.E.; Chitoiu, L.; Marta, D.S.; Ionescu, V.-S.; Cismasiu, V.B.; Radu, E.; Angheluta, G.; Dobre, M.; Serbanescu, A.; Hinescu, M.E.; Gherghiceanu, M. Vaccine mRNA Can Be Detected in Blood at 15 Days Post-Vaccination. Biomedicines 2022, 10.
41. Mörz, M. A Case Report: Multifocal Necrotizing Encephalitis and Myocarditis after BNT162b2 mRNA Vaccination against COVID-19. Vaccines 2022, 10.
42. Yamamoto, M.; Kase, M.; Sano, H.; Kamijima, R.; Sano, S. Persistent varicella zoster virus infection following mRNA COVID-19 vaccination was associated with the presence of encoded spike protein in the lesion. Journal of Cutaneous Immunology and Allergy 2022, 6, 18–23.
43. Castruita, J.A.S.; Schneider, U.V.; Mollerup, S.; Leineweber, T.D.; Weis, N.; Bukh, J.; Pedersen, M.S.; Westh, H. SARS-CoV-2 spike mRNA vaccine sequences circulate in blood up to 28 days after COVID-19 vaccination. APMIS 2023, 131, 128–132.
44. Krauson, A.J.; Casimero, F.V.C.; Siddiquee, Z.; Stone, J.R. Duration of SARS-CoV-2 mRNA vaccine persistence and factors associated with cardiac involvement in recently vaccinated patients. NPJ Vaccines 2023, 8, 141.
45. Xu, S.; Yang, K.; Li, R.; Zhang, L. mRNA Vaccine Era-Mechanisms, Drug Platform and Clinical Prospection. Int J Mol Sci 2020, 21.
46. Bitounis, D.; Jacquinet, E.; Rogers, M.A.; Amiji, M.M. Strategies to reduce the risks of mRNA drug and vaccine toxicity. Nat Rev Drug Discov 2024.
47. Yamamoto, K. Adverse effects of COVID-19 vaccines and measures to prevent them. Virology Journal 2022, 19.
48. Rodriguez, Y.; Rojas, M.; Beltran, S.; Polo, F.; Camacho-Dominguez, L.; Morales, S.D.; Gershwin, M.E.; Anaya, J.M. Autoimmune and autoinflammatory conditions after COVID-19 vaccination. New case reports and updated literature review. J Autoimmun 2022, 132, 102898.
49. Perico, L.; Morigi, M.; Galbusera, M.; Pezzotta, A.; Gastoldi, S.; Imberti, B.; Perna, A.; Ruggenenti, P.; Donadelli, R.; Benigni, A.; Remuzzi, G. SARS-CoV-2 Spike Protein 1 Activates Microvascular Endothelial Cells and Complement System Leading to Platelet Aggregation. Front Immunol 2022, 13, 827146.
50. Idrees, D.; Kumar, V. SARS-CoV-2 spike protein interactions with amyloidogenic proteins: Potential clues to neurodegeneration. Biochemical and Biophysical Research Communications 2021, 554, 94–98.
51. Charnley, M.; Islam, S.; Bindra, G.K.; Engwirda, J.; Ratcliffe, J.; Zhou, J.; Mezzenga, R.; Hulett, M.D.; Han, K.; Berryman, J.T.; Reynolds, N.P. Neurotoxic amyloidogenic peptides in the proteome of SARS-COV2: potential implications for neurological symptoms in COVID-19. Nature Communications 2022, 13.
52. Kruger, A.; Vlok, M.; Turner, S.; Venter, C.; Laubscher, G.J.; Kell, D.B.; Pretorius, E. Proteomics of fibrin amyloid microclots in long COVID/post-acute sequelae of COVID-19 (PASC) shows many entrapped proinflammatory molecules that may also contribute to a failed fibrinolytic system. Cardiovascular Diabetology 2022, 21.
53. Nyström, S.; Hammarström, P. Amyloidogenesis of SARS-CoV-2 Spike Protein. Journal of the American Chemical Society 2022, 144, 8945–8950.
54. Chesney, A.D.; Maiti, B.; Hansmann, U.H.E. SARS-COV-2 spike protein fragment eases amyloidogenesis of alpha-synuclein. J Chem Phys 2023, 159.
55. Olajide, O.A.; Iwuanyanwu, V.U.; Adegbola, O.D.; Al-Hindawi, A.A. SARS-CoV-2 Spike Glycoprotein S1 Induces Neuroinflammation in BV-2 Microglia. Molecular Neurobiology 2021, 59, 445–458.
56. Oh, J.; Cho, W.-H.; Barcelon, E.; Kim, K.H.; Hong, J.; Lee, S.J. SARS-CoV-2 spike protein induces cognitive deficit and anxiety-like behavior in mouse via non-cell autonomous hippocampal neuronal death. Scientific Reports 2022, 12.
57. O’Brien, B.C.V.; Weber, L.; Hueffer, K.; Weltzin, M.M. SARS-CoV-2 spike ectodomain targets alpha7 nicotinic acetylcholine receptors. J Biol Chem 2023, 299, 104707.
58. Buzhdygan, T.P.; DeOre, B.J.; Baldwin-Leclair, A.; Bullock, T.A.; McGary, H.M.; Khan, J.A.; Razmpour, R.; Hale, J.F.; Galie, P.A.; Potula, R.; Andrews, A.M.; Ramirez, S.H. The SARS-CoV-2 spike protein alters barrier function in 2D static and 3D microfluidic in-vitro models of the human blood-brain barrier. Neurobiol Dis 2020, 146, 105131.
59. Rhea, E.M.; Logsdon, A.F.; Hansen, K.M.; Williams, L.M.; Reed, M.J.; Baumann, K.K.; Holden, S.J.; Raber, J.; Banks, W.A.; Erickson, M.A. The S1 protein of SARS-CoV-2 crosses the blood–brain barrier in mice. Nature Neuroscience 2020, 24, 368–378.
60. Zhang, L.; Zhou, L.; Bao, L.; Liu, J.; Zhu, H.; Lv, Q.; Liu, R.; Chen, W.; Tong, W.; Wei, Q.; Xu, Y.; Deng, W.; Gao, H.; Xue, J.; Song, Z.; Yu, P.; Han, Y.; Zhang, Y.; Sun, X.; Yu, X.; Qin, C. SARS-CoV-2 crosses the blood–brain barrier accompanied with basement membrane disruption without tight junctions alteration. Signal Transduction and Targeted Therapy 2021, 6.
61. Trougakos, I.P.; Terpos, E.; Alexopoulos, H.; Politou, M.; Paraskevis, D.; Scorilas, A.; Kastritis, E.; Andreakos, E.; Dimopoulos, M.A. Adverse effects of COVID-19 mRNA vaccines: the spike hypothesis. Trends in Molecular Medicine 2022, 28, 542–554.
62. Halma, M.T.J.; Plothe, C.; Marik, P.; Lawrie, T.A. Strategies for the Management of Spike Protein-Related Pathology. Microorganisms 2023, 11.
63. Monge, S.; Pastor-Barriuso, R.; Hernán, M.A. The imprinting effect of covid-19 vaccines: an expected selection bias in observational studies. Bmj 2023.
64. Wang, Q.; Guo, Y.; Tam, A.R.; Valdez, R.; Gordon, A.; Liu, L.; Ho, D.D. Deep immunological imprinting due to the ancestral spike in the current bivalent COVID-19 vaccine. Cell Rep Med 2023, 4, 101258.
65. Shrestha, N.K.; Burke, P.C.; Nowacki, A.S.; Simon, J.F.; Hagen, A.; Gordon, S.M. Effectiveness of the Coronavirus Disease 2019 Bivalent Vaccine. Open Forum Infectious Diseases 2023, 10.
66. Arvin, A.M.; Fink, K.; Schmid, M.A.; Cathcart, A.; Spreafico, R.; Havenar-Daughton, C.; Lanzavecchia, A.; Corti, D.; Virgin, H.W. A perspective on potential antibody-dependent enhancement of SARS-CoV-2. Nature 2020, 584, 353–363.
67. Lee, W.S.; Wheatley, A.K.; Kent, S.J.; DeKosky, B.J. Antibody-dependent enhancement and SARS-CoV-2 vaccines and therapies. Nat Microbiol 2020, 5, 1185–1191.
68. Irrgang, P.; Gerling, J.; Kocher, K.; Lapuente, D.; Steininger, P.; Habenicht, K.; Wytopil, M.; Beileke, S.; Schäfer, S.; Zhong, J.; Ssebyatika, G.; Krey, T.; Falcone, V.; Schülein, C.; Peter, A.S.; Nganou-Makamdop, K.; Hengel, H.; Held, J.; Bogdan, C.; Überla, K.; Schober, K.; Winkler, T.H.; Tenbusch, M. Class switch toward noninflammatory, spike-specific IgG4 antibodies after repeated SARS-CoV-2 mRNA vaccination. Science Immunology 2023, 8.
69. Kiszel, P.; Sík, P.; Miklós, J.; Kajdácsi, E.; Sinkovits, G.; Cervenak, L.; Prohászka, Z. Class switch towards spike protein-specific IgG4 antibodies after SARS-CoV-2 mRNA vaccination depends on prior infection history. Scientific Reports 2023, 13.
70. Uversky, V.; Redwan, E.; Makis, W.; Rubio-Casillas, A. IgG4 Antibodies Induced by Repeated Vaccination May Generate Immune Tolerance to the SARS-CoV-2 Spike Protein. Vaccines 2023, 11.
71. Yoshimura, M.; Sakamoto, A.; Ozuru, R.; Kurihara, Y.; Itoh, R.; Ishii, K.; Shimizu, A.; Chou, B.; Nabeshima, S.; Hiromatsu, K. The appearance of anti-spike receptor binding domain immunoglobulin G4 responses after repetitive immunization with messenger RNA-based COVID-19 vaccines. Int J Infect Dis 2024, 139, 1–5.
72. Murata, K.; Nakao, N.; Ishiuchi, N.; Fukui, T.; Katsuya, N.; Fukumoto, W.; Oka, H.; Yoshikawa, N.; Nagao,T.; Namera, A.; Kakimoto, N.; Oue, N.; Awai, K.; Yoshimoto, K.; Nagao, M. Four cases of cytokine storm after COVID-19 vaccination: Case report. Front Immunol 2022, 13, 967226.
73. Masset, C.; Kervella, D.; Kandel-Aznar, C.; Fantou, A.; Blancho, G.; Hamidou, M. Relapse of IgG4-related nephritis following mRNA COVID-19 vaccine. Kidney International 2021, 100, 465–466.
74. Patel, A.H. Acute Liver Injury and IgG4-related Autoimmune Pancreatitis following mRNA based COVID-19 vaccination. Hepatology Forum 2022.
75. Aochi, S.; Uehara, M.; Yamamoto, M. IgG4-related Disease Emerging after COVID-19 mRNA Vaccination. Internal Medicine 2023, 62, 1547–1551.
76. Katsikas Triantafyllidis, K.; Giannos, P.; Mian, I.T.; Kyrtsonis, G.; Kechagias, K.S. Varicella Zoster Virus Reactivation Following COVID-19 Vaccination: A Systematic Review of Case Reports. Vaccines 2021, 9.
77. Lensen, R.; Netea, M.G.; Rosendaal, F.R. Hepatitis C Virus Reactivation Following COVID-19 Vaccination—A Case Report. Int Med Case Rep J 2021, 14, 573–576.
78. Psichogiou, M.; Samarkos, M.; Mikos, N.; Hatzakis, A. Reactivation of Varicella Zoster Virus after Vaccination for SARS-CoV-2. Vaccines 2021, 9.
79. Fathy, R.A.; McMahon, D.E.; Lee, C.; Chamberlin, G.C.; Rosenbach, M.; Lipoff, J.B.; Tyagi, A.; Desai, S.R.; French, L.E.; Lim, H.W.; Thiers, B.H.; Hruza, G.J.; Fassett, M.; Fox, L.P.; Greenberg, H.L.; Blumenthal, K.; Freeman, E.E. Varicella-zoster and herpes simplex virus reactivation post-COVID-19 vaccination: a review of 40 cases in an International Dermatology Registry. J Eur Acad Dermatol Venereol 2022, 36, e6–e9.
80. Gringeri, M.; Battini, V.; Cammarata, G.; Mosini, G.; Guarnieri, G.; Leoni, C.; Pozzi, M.; Radice, S.; Clementi, E.; Carnovale, C. Herpes zoster and simplex reactivation following COVID-19 vaccination: new insights from a vaccine adverse event reporting system (VAERS) database analysis. Expert Rev Vaccines 2022, 21,
1. 675–684.
81. Hertel, M.; Heiland, M.; Nahles, S.; von Laffert, M.; Mura, C.; Bourne, P.E.; Preissner, R.; Preissner, S. Realworld evidence from over one million COVID-19 vaccinations is consistent with reactivation of the varicella-zoster virus. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 2022, 36, 1342–1348.
82. Shafiee, A.; Amini, M.J.; Arabzadeh Bahri, R.; Jafarabady, K.; Salehi, S.A.; Hajishah, H.; Mozhgani, S.-H. Herpesviruses reactivation following COVID-19 vaccination: a systematic review and meta-analysis.European Journal of Medical Research 2023, 28.
83. Culver, J. Preventing transmission of blood-borne pathogens: a compelling argument for effective deviceselection strategies. Am J Infect Control 1997, 25, 430–433.
84. Beltrami, E.M.; Williams, I.T.; Shapiro, C.N.; Chamberland, M.E. Risk and Management of Blood-Borne Infections in Health Care Workers. Clinical Microbiology Reviews 2000, 13, 385–407.
85. Ison, M.G.; Grossi, P.; Practice, A.S.T.I.D.C. o. Donor-derived infections in solid organ transplantation. Am J Transplant 2013, 13 Suppl 4, 22-30.
86. Fishman, J.A.; Grossi, P.A. Donor-derived infection--the challenge for transplant safety. Nat Rev Nephrol 2014, 10, 663–672.
87. Bahakel, H.K.; Pellet Madan, R.; Danziger-Isakov, L. Approach to suspected donor-derived infections. Front Pediatr 2023, 11, 1265023.
88. Tobin, G.J.; Trujillo, J.D.; Bushnell, R.V.; Lin, G.; Chaudhuri, A.R.; Long, J.; Barrera, J.; Pena, L.; Grubman, M.J.; Nara, P.L. Deceptive imprinting and immune refocusing in vaccine design. Vaccine 2008, 26, 6189–6199.
89. Gatto, D.; Brink, R. The germinal center reaction. J Allergy Clin Immunol 2010, 126, 898–907; quiz 08-9.
90. Seneff, S.; Nigh, G. Worse Than the Disease? Reviewing Some Possible Unintended Consequences of the mRNA Vaccines Against COVID-19. International Journal of Vaccine Theory, Practice, and Research 2021, 2, 38–79.
91. Bernardini, A.; Gigli, G.L.; Janes, F.; Pellitteri, G.; Ciardi, C.; Fabris, M.; Valente, M. Creutzfeldt-Jakob disease after COVID-19: infection-induced prion protein misfolding? A case report. Prion 2022, 16, 78–83.
92. Lukiw, W.J.; Jaber, V.R.; Pogue, A.I.; Zhao, Y. SARS-CoV-2 Invasion and Pathological Links to Prion Disease. Biomolecules 2022, 12.
93. Tetz, G.; Tetz, V. Prion-like Domains in Spike Protein of SARS-CoV-2 Differ across Its Variants and Enable Changes in Affinity to ACE2. Microorganisms 2022, 10.
94. Makhoul, K.; Beeber, T.; Cordero, R.; Khan, A.; Saliaj, M. Prion Disease After COVID-19: A Case Report.Am J Case Rep 2023, 24, e940564.
95. Perez, J.-C.; Moret-Chalmin, C.; Montagnier, L. Emergence of a New Creutzfeldt-Jakob Disease: 26 Cases of the Human Version of Mad-Cow Disease, Days After a COVID-19 Injection. International Journal of Vaccine Theory, Practice, and Research 2023, 3, 727–770.
96. Seneff, S.; Kyriakopoulos, A.M.; Nigh, G.; McCullough, P.A. A Potential Role of the Spike Protein in Neurodegenerative Diseases: A Narrative Review. Cureus 2023.
97. Perez, J.C.; Lounnas, V.; Montagnier, M. The Omicron Variant Breaks the Evolutionary Lineage of Sars-Cov2 Variants. International Journal of Research -GRANTHAALAYAH 2021, 9, 108–132.
98. Bhardwaj, T.; Gadhave, K.; Kapuganti, S.K.; Kumar, P.; Brotzakis, Z.F.; Saumya, K.U.; Nayak, N.; Kumar, A.; Joshi, R.; Mukherjee, B.; Bhardwaj, A.; Thakur, K.G.; Garg, N.; Vendruscolo, M.; Giri, R. Amyloidogenic proteins in the SARS-CoV and SARS-CoV-2 proteomes. Nature Communications 2023, 14.
99. Faizullin, D.; Valiullina, Y.; Salnikov, V.; Zuev, Y. Direct interaction of fibrinogen with lipid microparticles modulates clotting kinetics and clot structure. Nanomedicine 2020, 23, 102098.
100. Moghimi, S.M. Allergic Reactions and Anaphylaxis to LNP-Based COVID-19 Vaccines. Molecular Therapy 2021, 29, 898–900.
101. Moghimi, S.M.; Simberg, D. Pro-inflammatory concerns with lipid nanoparticles. Molecular Therapy 2022,30, 2109–2110.
102. Tahtinen, S.; Tong, A.-J.; Himmels, P.; Oh, J.; Paler-Martinez, A.; Kim, L.; Wichner, S.; Oei, Y.; McCarron, M.J.; Freund, E.C.; Amir, Z.A.; de la Cruz, C.C.; Haley, B.; Blanchette, C.; Schartner, J.M.; Ye, W.; Yadav, M.; Sahin, U.; Delamarre, L.; Mellman, I. IL-1 and IL-1ra are key regulators of the inflammatory response to RNA vaccines. Nature Immunology 2022, 23, 532–542.
103. Halma, M.T.J.; Rose, J.; Lawrie, T. The Novelty of mRNA Viral Vaccines and Potential Harms: A Scoping Review. J 2023, 6, 220–235.
104. Alameh, M.G.; Tombacz, I.; Bettini, E.; Lederer, K.; Sittplangkoon, C.; Wilmore, J.R.; Gaudette, B.T.; Soliman, O.Y.; Pine, M.; Hicks, P.; Manzoni, T.B.; Knox, J.J.; Johnson, J.L.; Laczko, D.; Muramatsu, H.; Davis, B.; Meng, W.; Rosenfeld, A.M.; Strohmeier, S.; Lin, P.J.C.; Mui, B.L.; Tam, Y.K.; Kariko, K.; Jacquet, A.; Krammer, F.; Bates, P.; Cancro, M.P.; Weissman, D.; Luning Prak, E.T.; Allman, D.; Locci, M.; Pardi, N. Lipid nanoparticles enhance the efficacy of mRNA and protein subunit vaccines by inducing robust T follicular helper cell and humoral responses. Immunity 2021, 54, 2877–2892 e7.
105. Jara, L.J.; Vera-Lastra, O.; Mahroum, N.; Pineda, C.; Shoenfeld, Y. Autoimmune post-COVID vaccine syndromes: does the spectrum of autoimmune/inflammatory syndrome expand? Clinical Rheumatology 2022, 41, 1603–1609.
106. Varghese, J.L.; Fung, A.W.S.; Mattman, A.; Quach, T.T.T.; Gauiran, D.T.V.; Carruthers, M.N.; Chen, L.Y.C. Clinical utility of serum IgG4 measurement. Clin Chim Acta 2020, 506, 228–235.
107. Katz, G.; Stone, J.H. Clinical Perspectives on IgG4-Related Disease and Its Classification. Annu Rev Med 2022, 73, 545–562.
108. Chapman, C.W. S. Project risk management: Process, techniques and insight. Wiley: London, UK, 2003.
109. Aven, T. Risk assessment and risk management: Review of recent advances on their foundation. European Journal of Operational Research 2016, 253, 1–13.
110. Watson, N.; Brandel, J.-P.; Green, A.; Hermann, P.; Ladogana, A.; Lindsay, T.; Mackenzie, J.; Pocchiari, M.; Smith, C.; Zerr, I.; Pal, S. The importance of ongoing international surveillance for Creutzfeldt–Jakob disease. Nature Reviews Neurology 2021, 17, 362–379.
111. Maltezou, H.C.; Pavli, A.; Tsakris, A. Post-COVID Syndrome: An Insight on Its Pathogenesis. Vaccines 2021, 9.
112. Theoharides, T.C. Could SARS-CoV-2 Spike Protein Be Responsible for Long-COVID Syndrome? Molecular Neurobiology 2022, 59, 1850–1861.
113. Greene, C.; Connolly, R.; Brennan, D.; Laffan, A.; O’Keeffe, E.; Zaporojan, L.; O’Callaghan, J.; Thomson, B.; Connolly, E.; Argue, R.; Martin-Loeches, I.; Long, A.; Cheallaigh, C.N.; Conlon, N.; Doherty, C.P.; Campbell, M. Blood-brain barrier disruption and sustained systemic inflammation in individuals with long COVID-associated cognitive impairment. Nat Neurosci 2024.
114. Houston, F.; Foster, J.D.; Chong, A.; Hunter, N.; Bostock, C.J. Transmission of BSE by blood transfusion in sheep. Lancet 2000, 356, 999–1000.
115. Hunter, N.; Foster, J.; Chong, A.; McCutcheon, S.; Parnham, D.; Eaton, S.; MacKenzie, C.; Houston, F. Transmission of prion diseases by blood transfusion. J Gen Virol 2002, 83, (Pt 11), 2897–2905.
116. Seki, Y.; Yamazaki, Y.; Inoue, Y.; Wakabayashi, C.; Seto, S. How HIV infected haemophiliacs in Japan were informed of their HIV-positive status. AIDS Care 2002, 14, 651–664.
117. Llewelyn, C.A.; Hewitt, P.E.; Knight, R.S.; Amar, K.; Cousens, S.; Mackenzie, J.; Will, R.G. Possible transmission of variant Creutzfeldt-Jakob disease by blood transfusion. Lancet 2004, 363, 417–421.
118. Cullinane, J. Tainted Blood and Vengeful Spirits: The Legacy of Japan’s Yakugai Eizu (AIDS) Trial. Culture, Medicine and Psychiatry 2005, 29, 5–31.
119. Hewitt, P.E.; Llewelyn, C.A.; Mackenzie, J.; Will, R.G. Creutzfeldt–Jakob disease and blood transfusion: results of the UK Transfusion Medicine Epidemiological Review study. Vox Sanguinis 2006, 91, 221–230.
120. McLeod, N.P.; Nugent, P.; Dixon, D.; Dennis, M.; Cornwall, M.; Mallinson, G.; Watkins, N.; Thomas, S.; Sutton, J.M. Evaluation of efficacy of prion reduction filters using blood from an endogenously infected
2. 263K scrapie hamster model. Transfusion 2015, 55, 2390–2397.
121. Seed, C.R.; Hewitt, P.E.; Dodd, R.Y.; Houston, F.; Cervenakova, L. Creutzfeldt-Jakob disease and blood transfusion safety. Vox Sanguinis 2018, 113, 220–231.
122. Tighe, P.J.; Ryder, R.R.; Todd, I.; Fairclough, L.C. ELISA in the multiplex era: Potentials and pitfalls. PROTEOMICS—Clinical Applications 2015, 9, (3–4), 406–422.
123. Macklin, A.; Khan, S.; Kislinger, T. Recent advances in mass spectrometry based clinical proteomics:applications to cancer research. Clinical Proteomics 2020, 17.
124. Zhou, B.; Xu, K.; Zheng, X.; Chen, T.; Wang, J.; Song, Y.; Shao, Y.; Zheng, S. Application of exosomes as liquid biopsy in clinical diagnosis. Signal Transduction and Targeted Therapy 2020, 5.
125. Wang, D.; Baudys, J.; Bundy, J.L.; Solano, M.; Keppel, T.; Barr, J.R. Comprehensive Analysis of the Glycan Complement of SARS-CoV-2 Spike Proteins Using Signature Ions-Triggered Electron-Transfer/Higher-Energy Collisional Dissociation (EThcD) Mass Spectrometry. Analytical Chemistry 2020, 92, 14730–14739.
126. Ding, Z.; Wang, N.; Ji, N.; Chen, Z.-S. Proteomics technologies for cancer liquid biopsies. Molecular Cancer 2022, 21.
127. Pu, R.; Liu, S.; Ren, X.; Shi, D.; Ba, Y.; Huo, Y.; Zhang, W.; Ma, L.; Liu, Y.; Yang, Y.; Cheng, N. The screening value of RT-LAMP and RT-PCR in the diagnosis of COVID-19: systematic review and meta-analysis. J Virol Methods 2022, 300, 114392.
128. Mustafa Hellou, M.; Górska, A.; Mazzaferri, F.; Cremonini, E.; Gentilotti, E.; De Nardo, P.; Poran, I.; Leeflang, M.M.; Tacconelli, E.; Paul, M. Nucleic acid amplification tests on respiratory samples for the diagnosis of coronavirus infections: a systematic review and meta-analysis. Clinical Microbiology and Infection 2021, 27, 341–351.
129. Agmon-Levin, N.; Damoiseaux, J.; Kallenberg, C.; Sack, U.; Witte, T.; Herold, M.; Bossuyt, X.; Musset, L.; Cervera, R.; Plaza-Lopez, A.; Dias, C.; Sousa, M.J.; Radice, A.; Eriksson, C.; Hultgren, O.; Viander, M.; Khamashta, M.; Regenass, S.; Andrade, L.E.C.; Wiik, A.; Tincani, A.; Rönnelid, J.; Bloch, D.B.; Fritzler, M.J.; Chan, E.K.L.; Garcia-De La Torre, I.; Konstantinov, K.N.; Lahita, R.; Wilson, M.; Vainio, O.; Fabien, N.; Sinico, R.A.; Meroni, P.; Shoenfeld, Y. International recommendations for the assessment of autoantibodie to cellular antigens referred to as anti-nuclear antibodies. Annals of the Rheumatic Diseases 2014, 73, 17–23.
130. Xiao, Z.X.; Miller, J.S.; Zheng, S.G. An updated advance of autoantibodies in autoimmune diseases. Autoimmun Rev 2021, 20, 102743.
131. Tsang, S.; Royse, C.F.; Terkawi, A.S. Guidelines for developing, translating, and validating a questionnaire in perioperative and pain medicine. Saudi J Anaesth 2017, 11, (Suppl 1), S80-S89.
132. Semmler, A.; Mundorf, A.K.; Kuechler, A.S.; Schulze-Bosse, K.; Heidecke, H.; Schulze-Forster, K.; Schott, M.; Uhrberg, M.; Weinhold, S.; Lackner, K.J.; Pawlitzki, M.; Meuth, S.G.; Boege, F.; Ruhrländer, J. Chronic Fatigue and Dysautonomia following COVID-19 Vaccination Is Distinguished from Normal Vaccination Response by Altered Blood Markers. Vaccines 2023, 11.
133. Mulroney, T.E.; Pöyry, T.; Yam-Puc, J.C.; Rust, M.; Harvey, R.F.; Kalmar, L.; Horner, E.; Booth, L.; Ferreira, A.P.; Stoneley, M.; Sawarkar, R.; Mentzer, A.J.; Lilley, K.S.; Smales, C.M.; von der Haar, T.; Turtle, L.; Dunachie, S.; Klenerman, P.; Thaventhiran, J.E.D.; Willis, A.E. N1-methylpseudouridylation of mRNA causes +1 ribosomal frameshifting. Nature 2023.
134. Islam, A.; Bashir, M.S.; Joyce, K.; Rashid, H.; Laher, I.; Elshazly, S. An Update on COVID-19 Vaccine Induced Thrombotic Thrombocytopenia Syndrome and Some Management Recommendations. Molecules 2021, 26.
135. Schaffner, A.; Risch, L.; Weber, M.; Thiel, S.; Jungert, K.; Pichler, M.; Wohlwend, N.; Lung, T.; Ritzler, M.; Hillmann, D.; Copeland, S.; Renz, H.; Paprotny, M.; Risch, M. Sustained SARS-CoV-2 nucleocapsid antibody levels in nonsevere COVID-19: a population-based study. Clin Chem Lab Med 2020, 59, e49–e51.
136. Chansaenroj, J.; Yorsaeng, R.; Posuwan, N.; Puenpa, J.; Wanlapakorn, N.; Sudhinaraset, N.; Sripramote, M.; Chalongviriyalert, P.; Jirajariyavej, S.; Kiatpanabhikul, P.; Saiyarin, J.; Soudon, C.; Thienfaidee, O.; Palakawong Na Ayuthaya, T.; Brukesawan, C.; Chirathaworn, C.; Intharasongkroh, D.; Chaiwanichsiri, D.; Issarasongkhram, M.; Kitphati, R.; Mungaomklang, A.; Nagavajara, P.; Poovorawan, Y. Long-term specific IgG response to SARS-CoV-2 nucleocapsid protein in recovered COVID-19 patients. Sci Rep 2021, 11, 23216.
137. Van Elslande, J.; Oyaert, M.; Ailliet, S.; Van Ranst, M.; Lorent, N.; Vande Weygaerde, Y.; Andre, E.; Lagrou, K.; Vandendriessche, S.; Vermeersch, P. Longitudinal follow-up of IgG anti-nucleocapsid antibodies in SARS-CoV-2 infected patients up to eight months after infection. J Clin Virol 2021, 136, 104765.
138. Mevorach, D.; Anis, E.; Cedar, N.; Bromberg, M.; Haas, E.J.; Nadir, E.; Olsha-Castell, S.; Arad, D.; Hasin, T.; Levi, N.; Asleh, R.; Amir, O.; Meir, K.; Cohen, D.; Dichtiar, R.; Novick, D.; Hershkovitz, Y.; Dagan, R.; Leitersdorf, I.; Ben-Ami, R.; Miskin, I.; Saliba, W.; Muhsen, K.; Levi, Y.; Green, M.S.; Keinan-Boker, L.; Alroy-Preis, S. Myocarditis after BNT162b2 mRNA Vaccine against Covid-19 in Israel. New England Journal of Medicine 2021, 385, 2140–2149.
139. Nakahara, T.; Iwabuchi, Y.; Miyazawa, R.; Tonda, K.; Shiga, T.; Strauss, H.W.; Antoniades, C.; Narula, J.; Jinzaki, M. Assessment of Myocardial (18)F-FDG Uptake at PET/CT in Asymp
140. Faksova, K.; Walsh, D.; Jiang, Y.; Griffin, J.; Phillips, A.; Gentile, A.; Kwong, J.C.; Macartney, K.; Naus, M.; Grange, Z.; Escolano, S.; Sepulveda, G.; Shetty, A.; Pillsbury, A.; Sullivan, C.; Naveed, Z.; Janjua, N.Z.; Giglio, N.; Perala, J.; Nasreen, S.; Gidding, H.; Hovi, P.; Vo, T.; Cui, F.; Deng, L.; Cullen, L.; Artama, M.; Weintraub, E.; Lu, H.; Clothier, H.J.; Batty, K.; Paynter, J.; Petousis-Harris, H.; Buttery, J.; Black, S.; Hviid, A. COVID-19 vaccines and adverse events of special interest: A multinational Global Vaccine Data Network
3. (GVDN) cohort study of 99 million vaccinated individuals. Vaccine 2024.
141. Pan, K.M.; Baldwin, M.; Nguyen, J.; Gasset, M.; Serban, A.; Groth, D.; Mehlhorn, I.; Huang, Z.; Fletterick, R.J.; Cohen, F.E. Conversion of alpha-helices into beta-sheets features in the formation of the scrapie prion proteins. Proceedings of the National Academy of Sciences 1993, 90, 10962–10966.
142. Langeveld, Jan P. M.; Wang, J.J.; Van de Wiel, Dick F. M.; Shih, Giles C.; Garssen, G.J.; Bossers, A.; Shih, Jason C. H. Enzymatic Degradation of Prion Protein in Brain Stem from Infected Cattle and Sheep. The Journal of Infectious Diseases 2003, 188, 1782–1789.
143. Prusiner, S.B.; Groth, D.F.; McKinley, M.P.; Cochran, S.P.; Bowman, K.A.; Kasper, K.C. Thiocyanate and hydroxyl ions inactivate the scrapie agent. Proceedings of the National Academy of Sciences 1981, 78, 4606–4610.
144. Race, R.E.; Raymond, G.J. Inactivation of Transmissible Spongiform Encephalopathy (Prion) Agents by Environ LpH. Journal of Virology 2004, 78, 2164–2165.
145. Peretz, D.; Supattapone, S.; Giles, K.; Vergara, J.; Freyman, Y.; Lessard, P.; Safar, J.G.; Glidden, D.V.; McCulloch, C.; Nguyen, H.-O. B.; Scott, M.; DeArmond, S.J.; Prusiner, S.B. Inactivation of Prions by Acidic Sodium Dodecyl Sulfate. Journal of Virology 2006, 80, 322–331.
146. Stroup, D.F.; Berlin, J.A.; Morton, S.C.; Olkin, I.; Williamson, G.D.; Rennie, D.; Moher, D.; Becker, B.J.; Sipe, T.A.; Thacker, S.B. Meta-analysis of observational studies in epidemiology: a proposal for reporting. Metaanalysis Of Observational Studies in Epidemiology (MOOSE) group. JAMA 2000, 283, 2008–2012.
147. Moher, D.; Liberati, A.; Tetzlaff, J.; Altman, D.G.; Group, P. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. Int J Surg 2010, 8, 336–341.
148. Murad, M.H.; Montori, V.M.; Ioannidis, J.P.; Jaeschke, R.; Devereaux, P.J.; Prasad, K.; Neumann, I.; Carrasco-Labra, A.; Agoritsas, T.; Hatala, R.; Meade, M.O.; Wyer, P.; Cook, D.J.; Guyatt, G. How to read a systematic review and meta-analysis and apply the results to patient care: users’ guides to the medical literature. JAMA 2014, 312, 171–179.
149. Gould, C.V.; Free, R.J.; Bhatnagar, J.; Soto, R.A.; Royer, T.L.; Maley, W.R.; Moss, S.; Berk, M.A.; Craig-Shapiro, R.; Kodiyanplakkal, R.P.L.; Westblade, L.F.; Muthukumar, T.; Puius, Y.A.; Raina, A.; Hadi, A.; Gyure, K.A.; Trief, D.; Pereira, M.; Kuehnert, M.J.; Ballen, V.; Kessler, D.A.; Dailey, K.; Omura, C.; Doan, T.; Miller, S.; Wilson, M.R.; Lehman, J.A.; Ritter, J.M.; Lee, E.; Silva-Flannery, L.; Reagan-Steiner, S.; Velez, J.O.; Laven, J.J.; Fitzpatrick, K.A.; Panella, A.; Davis, E.H.; Hughes, H.R.; Brault, A.C.; St George, K.; Dean, A.B.; Ackelsberg, J.; Basavaraju, S.V.; Chiu, C.Y.; Staples, J.E.; Yellow Fever Vaccine Virus, T.; Transfusion Investigation, T. Transmission of yellow fever vaccine virus through blood transfusion and organ
4. transplantation in the USA in 2021: report of an investigation. Lancet Microbe 2023, 4, e711–e21.
150. Yaqoob, I.; Salah, K.; Jayaraman, R.; Al-Hammadi, Y. Blockchain for healthcare data management: opportunities, challenges, and future recommendations. Neural Computing and Applications 2021, 34, 11475–11490.
151. Musamih, A.; Salah, K.; Jayaraman, R.; Arshad, J.; Debe, M.; Al-Hammadi, Y.; Ellahham, S. A Blockchain-Based Approach for Drug Traceability in Healthcare Supply Chain. IEEE Access 2021, 9, 9728–9743.
152. WHO, International Health Regulations (2005). 2nd edn. In World Health Organization: Geneva, 2008.
153. Bakanidze, L.; Imnadze, P.; Perkins, D. Biosafety and biosecurity as essential pillars of international health security and cross-cutting elements of biological nonproliferation. BMC Public Health 2010, 10, (Suppl 1).
154. WHO, Global Covid-19 Vaccination Strategy in a Changing World July 2022 update. In World Health Organization: Geneva, 2022.
155. Wu, Y.C.; Chen, C.S.; Chan, Y.J. The outbreak of COVID-19: An overview. J Chin Med Assoc 2020, 83, 217–220.
156. Beeckman, D.S.A.; Rudelsheim, P. Biosafety and Biosecurity in Containment: A Regulatory Overview. Front Bioeng Biotechnol 2020, 8, 650.
157. Taylor, D.M. Inactivation of TSE agents: safety of blood and blood-derived products. Transfus Clin Biol 2003, 10, 23–25.tomatic SARS-CoV-2-vaccinated and Nonvaccinated Patients. Radiology 2023, 308, e230743.
158. Klein, M.A.; Frigg, R.; Flechsig, E.; Raeber, A.J.; Kalinke, U.; Bluethmann, H.; Bootz, F.; Suter, M.; Zinkernagel, R.M.; Aguzzi, A. A crucial role for B cells in neuroinvasive scrapie. Nature 1997, 390, 687–690.
159. Singh, S.; Kumar, A. Leukocyte depletion for safe blood transfusion. Biotechnol J 2009, 4, 1140–1151.
160. Schmidt, A.; Refaai, M.; Kirkley, S.; Blumberg, N. Proven and potential clinical benefits of washing red blood cells before transfusion: current perspectives. International Journal of Clinical Transfusion Medicine 2016, Volume 4, 79-88.
161. Cardigan, R.; New, H.V.; Tinegate, H.; Thomas, S. Washed red cells: theory and practice. Vox Sanguinis 2020, 115, 606–616.
162. Palmqvist, M.; Von Schreeb, J.; Älgå, A. Autotransfusion in low-resource settings: a scoping review. BMJ Open 2022, 12.
163. Guimaraes, L.E.; Baker, B.; Perricone, C.; Shoenfeld, Y. Vaccines, adjuvants and autoimmunity. Pharmacol Res 2015, 100, 190–209.
164. Kaulen, L.D.; Doubrovinskaia, S.; Mooshage, C.; Jordan, B.; Purrucker, J.; Haubner, C.; Seliger, C.; Lorenz, H.M.; Nagel, S.; Wildemann, B.; Bendszus, M.; Wick, W.; Schönenberger, S. Neurological autoimmune diseases following vaccinations against SARS-CoV-2: a case series. European Journal of Neurology 2021, 29, 555–563.
Az eredeti angol nyelvű tanulmány pdf formátumban itt olvasható:
Többen jeleztétek, hogy anyagilag is támogatnátok a munkámat, ami rendkívül megtisztelő, de én úgy érzem, hogy jelen helyzetben nem lenne helyénvaló elfogadnom mindezért pénzt. Lett sajnos mindannyiunknak rengeteg problémája az elmúlt időszaknak köszönhetően, próbáljunk csak egymásnak segíteni, amiben tudunk.
Azonban egy ötletem támadt végül erre az esetre is. Szóval, ha az alábbi cégek valamelyikétől vásárolnál egyébként is egy terméket, akkor az itt megadott linkeken keresztül, én jutalékot fogok kapni. Így ezzel közvetetten engem is támogatsz, miközben olyan termékeket vásárolsz, amelyek minden bizonnyal az egészségedet is támogatni fogják.
Ha így teszel, azt előre is köszönöm!
NEUMI: A világon egyedülálló, nanotechnológiás glutation pótlás.
NEUMI VÁSÁRLÁSI LINK
KANNAWAY: Minőségi CBD olaj termékek.
KANNAWAY VÁSÁRLÁSI LINK
B-EPIC: Különböző, egészséggel kapcsolatos termékek. Személyes kedvencem a kurkumin tartalmú Regener8.
B-EPIC VÁSÁRLÁSI LINK
BEMER: Egyedülálló mágnesterápiás eljárás a mikrocirkuláció javítására.
BEMER VÁSÁRLÁSI LINK
ZINZINO: Teljesen természetes polifenolos, kiegyensúlyozott omega-zsírsav-tartalmú étrend-kiegészítő termékcsaládok.
ZINZINO VÁRÁSLÁSI LINK